Po śmierci Sykstusa IV i trzech dniach konklawe sam został w 1484 roku wybrany na papieża i przyjął imię Innocenty (z łaciny: niewinny) VIII. Uchodził za kandydata kompromisowego (przejściowego), ponieważ ani bratanek zmarłego papieża z rodu della Rovere, ani jego zawzięty wróg – wicekanclerz Rodrigo Borgia (późniejszy papież Aleksander VI) nie zdołali przekonać do siebie większości kardynałów. Obaj liczyli zresztą, że wybierając kardynała Cibo, to oni przejmą ster władzy, a jego pontyfikat nie będzie długi ze względu na słabe zdrowie kandydata. Co też się potwierdziło – chorowity papież często tygodniami przebywał w łóżku. Gdy jednak był zdrowy, lubił przepych i luksusy. Prowadzone przez niego wojny dodatkowo pustoszyły skarbiec Stolicy Apostolskiej. Aby go wypełnić, Innocenty nie tylko sprzedawał i wystawiał na licytację papieskie urzędy, ale nawet oddał w zastaw papieską tiarę.

Z niechęcią kolegium kardynalskiego spotkało się uznanie przez papieża niektórych spośród swoich dzieci i ich legitymizowanie (uznanie za dzieci papieża), co do tej pory wydawało się czymś wprost niemożliwym. Czym innym bowiem było posiadanie przez papieża potomstwa, a czym innym obnoszenie się z nim – i w tamtych czasach uchodziło to za zachowanie stanowczo niestosowne. Wtedy też syn Innocentego – Franceschetto uzyskał tytuł gubernatora Rzymu i funkcję naczelnego wodza wojsk papieskich. Z powodu jego ambicji doszło nawet do konfliktu zbrojnego z Neapolem, który został zażegnany, choć tylko czasowo, poprzez małżeństwo wnuczki papieża i krewnego króla Neapolu. Prawdziwym sukcesem politycznym Innocentego było natomiast ponowne nawiązanie dobrych stosunków Stolicy Apostolskiej z Florencją, które przypieczętowano kolejnym mariażem, tym razem syna papieża, wspomnianego Franceschetto, z córką Wawrzyńca Wspaniałego de Medici, władcy Florencji. W zamian za tę „przysługę” młodociany syn Wawrzyńca –  Giovanni de Medici (późniejszy papież Leon X) otrzymał kapelusz kardynalski. Natomiast w zamian za 40 tysięcy dukatów rocznej pensji i relikwie Świętej Włóczni (św. Longina), otrzymane od sułtana tureckiego Bajezyda II za przyjęcie na papieski dwór jego brata i konkurenta do tronu, Cema, Innocenty zaniechał też myśli o krucjacie przeciw Turkom osmańskim.

Do historii papież ten przeszedł jako autor bulli nazywanej najczęściej „bullą przeciw czarownicom”, która wydana została dla niektórych prowincji, biskupstw i parafii środkowych Niemiec i potwierdzała pełnomocnictwa dla tamtejszych inkwizytorów w ich walce z herezją. Przez krytyków Kościoła często interpretowana jako pozwolenie na „palenie czarownic”, nie była jednak niczym innym jak poświadczeniem dokumentu już wcześniej wydanego, w którym wyraźnie mówiono nie o zabijaniu, ale o więzieniu i nakładaniu grzywny na osoby dopuszczające się herezji. Tym niemniej uzupełniona w niedługim czasie o swego rodzaju podręcznik (mówiący, jak sądzić i torturować) o nazwie Malleus Maleficarum (Młot na czarownice), bulla ta dała tamtejszym inkwizytorom (dominikanom) nieskrępowaną władzę ścigania heretyków i tym samym stanowiła początek fali prześladowań i śmierci poprzez spalenie niezliczonej ilości podejrzanych o czary i kontakty z szatanem. Najbardziej godnym krytyki posunięciem papieża była jednak krucjata przeciw waldensom, a właściwie ich pogrom.

Innocenty VIII nie był wybijającym się mecenasem sztuki. W pamięci pozostanie jako pomysłodawca i fundator pierwszej w Rzymie wypoczynkowej willi, usytuowanej na północnym zboczu Watykanu (dziś należy do watykańskiego kompleksu wprzęgniętego w dziedziniec wybudowany przez Donato Bramantego). Belweder, gdyż taką nazwę przyjęto dla tej miejskiej posiadłości, wnet stał się formą chętnie naśladowaną przez rzymskich dygnitarzy, bankierów i kardynałów. W pomieszczeniach willi freski wykonał Pinturicchio (zachowane jedynie fragmentarycznie) oraz inny znakomity malarz tego czasu Andrea Mantegna (zniszczone po powstaniu Museo Pio-Clementino - Musei Vaticani).

Okoliczności śmierci chorowitego papieża pobudzają wyobraźnię ludzi od pokoleń, choć do końca nie wiadomo, ile w narosłej wokół niej historii kryje się prawdy. Papież miał wielu wrogów, a ci wiedzieli, jak zdeprecjonować zarówno jego, jak i papiestwo. Często niedomagający Innocenty wielokrotnie wydawał się być na skraju śmierci i wciąż ożywał. Jego zagorzały krytyk, cieszący się popularnością we Florencji mnich Girolamo Savonarola, przepowiedział podobno dokładnie datę jego śmierci. Natomiast współczesny papieżowi kronikarz Stefano Infessura (piszący również o Sykstusie IV) donosił, że na kilka miesięcy przed ostatecznym pożegnaniem się z życiem biskup Rzymu, za namową żydowskiego lekarza, poddać się miał dziwnej transfuzji krwi. Pobrano ją od trzech chłopców, którzy następnie zmarli, a krew podano Innocentemu doustnie. Nie można jednak wierzyć wszystkiemu, o czym donosił Infessura, gdyż był on stronnikiem wrogich papieżowi Colonnów, a jego Rzymski dziennik nie jest sprawozdaniem obiektywnym.

Gdy rozbrzmiały dzwony donoszące o śmierci papieża, jak zawsze żądny łupów motłoch wystąpił na ulice Rzymu, służba ograbiła apartamenty papieskie, a kardynałowie czym prędzej udali się do swych pałaców, aby chronić własne majątki.

Papież pochowany został w bazylice watykańskiej (San Pietro in Vaticano), a jego wykonany z brązu pomnik nagrobny jest jednym z najmniejszych papieskich monumentów, tam się znajdujących. Ukazuje Innocentego pośród personifikacji cnót ze wspomnianą włócznią Longinusa w lewej ręce. Nagrobek, składający się z dwóch części – siedzącej (żyjącej) i leżącej (martwej) postaci papieża, powstał dla starej jeszcze bazyliki św. Piotra i został następnie przeniesiony (jako jedyny) do nowo zbudowanej świątyni. Autorami dzieła, stworzonego w 1498 roku, są dwaj florenccy mistrzowie – bracia Antonio i Piero  Pollaiuolo. Znajduje się ono w drugim filarze po lewej stronie, patrząc od wejścia.

Budowle i obiekty powstałe w Rzymie za pontyfikatu Innocentego VIII:

• Willa wypoczynkowa – Belweder w ogrodach watykańskich, służąca za miejsce zabaw dworu papieskiego
• Niezachowana kaplica papieska i jej dekoracja autorstwa Andrea Mantegni (zniszczona po  wybudowaniu jednego z działów Musei Vaticani)
• tabernakulum dla kościoła Santi Quattro Coronati